2025年3月31日
理化接头所
扼制过度不安的大脑安全网-发当今不安诱发的环境中激活的神经回路-
理化学接头所(理研)脑神经科学接头中心有计算电路动态接头小组(接头那时)的冈本仁小组组长(接头那时，现理研名誉接头员、感知领略概述机构接头小组客座主管接头员)、半田刚久接头生接头助理(接头那时)等斡旋接头组在诱发不安的环境中活化，使小鼠的不安的作风和行动[1]发现了扼制的神经回路。
本接头着力如下:狂躁症[2]期待着平等精神疾病中产生过度不安的机制的领路和调节步伐的建立作念出孝顺。
狂躁关于以东说念主类为首的动物幸免潜在的危急很庞大，但狂躁过度会导致无法活泼地安妥环境的变化。
缰核-脚间核的神经回路[3]尽人皆知，与不安和惶恐等动物情谊关系。 从畴昔的接头来看，这个神经回路愈加缜密亚核[4]分为，咱们知说念每个亚核齐有不同的功能。
此次，斡旋接头小组温雅了脚间核中最外侧的区域(外侧亚核外侧区域)。 脚间核、外侧亚核、外侧区域具有特异性神经投射，用于汲取来自缰核内侧区域上部(内侧缰核上部亚核)的神经信号。 东说念主工激活腿间核外侧、亚核外侧区域后，小鼠的狂躁样行动减少。 相悖，若是进行腿间核外侧·亚核外侧区域的神经细胞功能烦闷，老鼠的不安样行动就会增多。 而况，说明了在令东说念主不安的环境中生活的老鼠的腿间核外侧·亚核外侧区域神经行为被活化。 这些收尾辅导，从内侧缰核上部亚核到脚间核外侧亚核外侧区域的神经回路在诱发不安的环境中被激活，扼制不安样行动。 为了扼制过度的不安，这个神经回路可能动作大脑内在的安全安设(安全网)进展作用。
本接头左证科学杂志《模块化物理》刊登在了在线版( 3月26日)上。
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内侧缰核、腿间核在小鼠大脑中的位置及接头着力概述
配景感到不安并藏匿潜在的危急，对以东说念主为首的动物的生计很庞大，但不安过度会导致无法对环境的变化进行探索性的活泼安妥。
从内侧缰核向脚间核投射的神经回路，在脊椎动物的进化进程中被保存，已知与不安和惶恐等情谊的放浪关系。 内侧缰核和脚间核不错分为更轻捷的亚核，迄今为止的接头注)中所述情节，对想法设想中的量体外部名义积进行分析。 然则，内侧缰核的上部亚核和从那处接管投射的脚间核·外侧亚核·外侧区域对动物情谊的功能尚不明晰。
注)Aizawa，h .，Kobayashi，m .，Tanaka，s .，Fukai，t .，and Okamoto，H. (2012 )。molecular character ization of the sub nuclei in rat haben ula
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. J. Comp. Neurol.， 520:4051-4066.
接头步伐和着力为了聘任性地标志和专揽腿间核外侧亚核外侧区域，在该区域特异性地DNA重组酶Cre[5]使用了抒发的基因改造小鼠。 在该小鼠中，在腿间核中抒发Cre的细胞大多定位于腿间核外侧、亚核外侧区域(图1A )。
当先，在这个老鼠身上使用了病毒载体(基因的搬运工)Cre依赖性逆行反式突触标志法[6]据此，对向抒发Cre的脚间核的神经细胞投射的神经细胞进行可视化后，在内侧缰核中也主要标志了上部亚核(图1B )。 由此，不错对从内侧缰核上部亚核接管投射的脚间核外侧亚核外侧区域的神经细胞进行功能分析了。
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图1基因改造小鼠对内缰核上部亚核-腿间核外侧亚核外侧区域的标志
( a )使用了腿间核(白)中主要在外侧亚核外侧区域(黄)抒发Cre的小鼠。 用绿色露出Cre抒发细胞，动作区域之间界限的标志，对外侧亚核外侧区域和贯串的外侧亚核内侧区域的物资p (神经肽)进行染色并用品红色露出。 光栅尺为100微米( μm，1μm为1，000分之一毫米)。( b )通过使用病毒载体的逆行标志，用绿色可视化输入到腿间核的Cre抒发细胞的神经细胞时，内侧缰核(白)中主要标志了上部亚核(黄)。 动作亚核之间界限的标志，对上部亚核和贯串的背侧亚核以及内侧缰核外部抒发的物资p进行了染色，用洋红色露出。 光栅尺为100μm。接下来，为了打听腿间核外侧·亚核外侧区域的神经细胞行为时对情谊的影响，DREADD法[7]使用聘任性激活仅抒发Cre的神经细胞，评估小鼠的狂躁样行动。 收尾，对不安样行动进行评价怒放场施行[8]と高架式十字迷宫施行[9]在中，激活腿间核外侧亚核外侧区域神经行为的小鼠狂躁样行动减少(图2A )。
此外，当在抒发Cre的腿间核的神经细胞中聘任性地抒发扼制突触传递的卵白质以扼制腿间核外侧和亚核外侧区域的功能时，狂躁样行动增多(图2B )。
这些收尾辅导，腿间核外侧·亚核外侧区域的神经细胞被激活时狂躁样行动减少，被扼制时狂躁样行动增多。
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图2腿间核外侧亚核外侧区域神经细胞行为操作下狂躁样行动的评估
( a )通过Cre依赖性的DREADD法，激活了腿间核外侧·亚核外侧区域的老鼠，在怒放场施行中中心区域的停留时期和高架式十字迷宫施行中到达无壁臂前端的次数增多了。 左证这个收尾不错以为，脚间核外侧·亚核外侧区域的神经细胞被活化的话，不安样行动会减少。( b )Cre依赖性烦闷来自腿间核外侧亚核外侧区域突触传递的小鼠，在怒放场施行中中心区域的停留时期和高架式十字迷宫施行中到达无壁臂前端的次数减少了。 左证这个收尾，咱们以为，若是腿间核外侧·亚核外侧区域的功能裁减，不安样行动就会增多。( a ) ( b )的各图均露出小鼠个体的收尾，柱状图剖析小鼠群体的平均，疏忽头绪解圭臬疏忽。 无论哪一个，图表的值越高，意味着老鼠在不安诱发的环境中也会探索性地行动，不安样行动的进度越低。 “*”露出统计步伐“Wilcoxon的顺位和锻练”在5%的显赫性水平下存在显赫相反。
终末，打听了当老鼠遭遇令东说念主不安的刺激时，腿间核外侧·亚核外侧区域是行为减少导致老鼠不安，如故腿间核外侧·亚核外侧区域被激活从而起到扼制老鼠不安的作用。 为此，咱们改造了高架式十字迷宫，让老鼠在只由莫得墙壁的手臂组成的诱发不安的迷宫中渡过。 收尾，在腿间核外侧·亚核外侧区域，是神经行为标志c-FOS卵白[10]的抒发增多，辅导在狂躁诱发环境中，腿间核外侧-亚核外侧区域的神经行为活化(图3 )。
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91足交图3狂躁诱发环境下腿间核外侧亚核外侧区域神经行为的评估
( a )动作不安诱发的环境，准备了只由无壁臂组成的改造型高架式十字迷宫(无壁迷宫)，动作难以产生不安的对照，准备了只由有壁臂组成的高架式十字迷宫(有壁迷宫)和平庸的饲养笼。( b )在3种环境中生活的小鼠大脑的腿间核外侧·亚核外侧区域(用黄虚线露出)中，计数了抒发因神经行为而增多的c-FOS (用白色露出)的细胞数。( c )与饲养笼和在有壁迷宫中生活的小鼠比较，在不安诱发的无壁迷宫中生活的小鼠中，腿间核外侧·亚核外侧区域的c-FOS抒发细胞的数目有所增多。 由此以为，在不安诱发的环境中，腿间核外侧·亚核外侧区域的神经行为被活化。 每个图剖析小鼠个体的收尾，条形图剖析小鼠群体的平均值，诞妄头绪解圭臬疏忽。 “*”露出在Wilcoxon的顺位和锻练中，5%的显赫性水平存在明白相反。左证以上收尾，以为从老鼠的内侧缰核上部亚核到脚间核外侧亚核外侧区域的神经回路在诱发不安的环境中被活性化，扼制不安样行动。
今后的期待该接头发现，小鼠腿间核外侧亚核外侧区域的神经细胞在狂躁诱发的环境中被激活，具有扼制狂躁的作用。 这个神经回路可能动作大脑内在的安全网进展作用，以扼制狂躁过度。
由于内侧缰核和脚间核在脊椎动物的进化进程中被高度保存，是以设思在东说念主类中该旅途也具有相似的功能。 因此，推测若是内侧缰核-脚间核神经回路的功能下跌，在东说念主类中也有可能引起狂躁症等精神疾病中出现的过度不安。
今后，通过接头在这个神经回路中特异性地起作用的分子，以及这个神经回路和放浪不安的其他神经回路的互相作用等，不错以为有助于领路放浪不安的神经基础，也有助于建立不安痛楚的调节步伐和压力耐受性的强化步伐。
补充说明1.不安的作风和行动不雅察对小鼠潜在危急的环境中的行动，评价小鼠狂躁进度的步伐平庸被使用。 一方面与东说念主类的狂躁症状有相似之处，如评估对不蹙迫的潜在危急的隐没行动，用抗狂躁药物收缩行动变化等，另一方面，由于用鼠标很难严实证实是否与东说念主类感受到的狂躁齐全磋商，是以一般称为“狂躁”行动。2.狂躁症由于各式种种的原因，感到致使会影响平方生活的不安和惶恐的精神疾病的总称。3.缰核-脚间核的神经回路从间脑的缰核向中脑的腿间核投射的神经回路。 在老鼠的缰核中，颠倒是内侧缰核向脚间核投射，被以为是来日自边际系统的输入传递到脑干的旅途。 脚间核还向包括脑干的5 -羟色胺系统和乙酰胆碱系统在内的各式区域发送投射，被以为调节着与这些情谊放浪关系的大脑区域的行为。4.亚核脑内散播着神经细胞细胞连合的被称为“核”的区域，但“核”只怕不错区别为更轻捷的区域。 在这里，将其细分称为“亚核”。 缰核和脚间核也不错左证花式和神经递质的种类等区别为亚核。5.DNA重组酶CreCre是识别特定序列发生DNA重组的酶。 若是用病毒载体等将Cre识别的DNA序列和思在细胞中抒发的基因序列东说念主工奏效组合而成的序列导入细胞中，就不错只在Cre抒发的细胞中抒发所在基因居品。 本接头也行使这极少，进行了Cre依赖性的神经回路标志和神经行为的操作。 基于Cre的DNA重组默示图如下所示。
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6.Cre依赖性逆行反式突触标志法神经回路可视化法，行使某种病毒追溯神经细胞的突触逆行感染的特色。 使用被修饰为仅在特定要求下感染的病毒，从抒发Cre的神经细胞感染，感染超越突触向径直投射在其上的神经细胞(前突触细胞)传播(传播)并抒发荧光卵白质，从而逆行标志神经回路7.DREADD法使神经细胞抒发东说念主工受体，通过予以特异性刺激该受体的药物，东说念主工操作神经细胞行为的手法。 通过使用病毒载体使该东说念主工受体Cre依赖性地抒发，不错聘任性地对抒发Cre的细胞进行行为操作。 DREADD是designer receptors exclusively activated by designer drugs的缩写。8.怒放场施行评价老鼠行为性和不安样行动的施行。 让老鼠在正方形的箱子里探索。 老鼠在新的环境中行使心爱聚拢墙壁的性质，在鉴别墙壁的箱子的中心区域停留时期越长，狂躁样行动就越减少，时期越短，狂躁样行动就评释为亢进。9.高架式十字迷宫施行评估小鼠狂躁样行动的施行。 让老鼠探索位于高处的有墙壁的2个臂和莫得墙壁的2个臂交叉成十字型的迷宫。 行使小鼠在新环境下近壁偏好的性质，无壁臂停留时期长则狂躁样行动减少，短则狂躁样行动亢进。10.c-FOS卵白是通过神经行为的活性化而增多抒发的卵白质，被用作神经细胞行为性的方针。斡旋接头组理化接头所脑神经科学接头中心
有计算电路动态接头小组(接头那时)
团队素质(接头那时)冈本仁
(现理研名誉接头员、知觉领略概述机构接头小组客座主管接头员、早稻田大学理工学术院客座高等接头员、接头院客座磨真金不怕火、公益财团法东说念主神经接头所客座接头员)
接头生接头协会(接头那时)·半田刚久肛交
(现神经回路行动生理学接头小组客座接头员)
接头员(接头那时)杉山拓
(现存接头基础建立部门生物物资分析搭救单位专科时刻东说念主员)
时刻东说念主员ⅰ(接头那时)坦维尔伊斯兰( Tanvir Islam )
(现存接头基础·建立部门生物物资分析搭救单位时刻东说念主员ⅰ)
神经回路行动生理学接头小组
队长托马斯·麦克休( Thomas J. McHugh )
学习缅思神经回路接头小组
团队素质约书亚·约翰森( Joshua P. Johansen )
群马大学接头生院医学系接头科遗传发育行动学
磨真金不怕火(接头那时)柳川右千夫
接头搭救本接头由科学时刻振兴机构( JST )计谋性创造接头鼓舞职业( CREST )“基于缰核的行动学习聘任机制的讲明(接头代表者:冈本仁，JPMJCR09S1 )”、日本学术振兴会( JSPS )科学接头费资助职业基础接头( s )“放浪社会战斗的神经” 同基础接头( a )“缰核-腿间核路线对社会领略行动的开关放浪机制的讲明(接头代表者:冈本仁，21H04814 )”，同学术变革鸿沟接头( a )“基于能动推理的有计算的神经回路机制的讲明(接头代表者:冈本仁， 22H05520 )”“基于分层大脑部位间推断和推断疏忽信号传递的有计算行动的放浪机构(接头代表者:冈本仁，23H04976 )”、理研CBS-花王融合中心以及理研接头生接头搭救( JRA )打算
原论文信息Handa，t .，Sugiyama，t .，Islam，t .，Johansen，J.P .，Yanagawa，y .，McHugh，T.J .，and Okamoto，h .， " the neural pathway from the superior subpart of the medial haben ula to the inter peduncular nucleus suppresses anxiety "，模块化物理， 10.1038/s41380-025-02964-8
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主讲东说念主理化接头所
脑神经科学接头中心有计算电路动态接头小组(接头那时)
团队素质(接头那时)冈本仁
(现任理研名誉接头员、知觉领略概述机构接头小组客座主管接头员)
接头生接头协会(接头那时)·半田刚久
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